Диазома: Баща-син, разработващ нанотехнологии за подобряване на инсулиновата ефективност

Боб Гехо нарича себе си „евангелизатор на черния дроб“, когато става въпрос за подобряване на грижите за диабета. Това е така, защото той е на свещена мисия да накара инсулина да се усвои по-добре в телата на хората с увреждания (хора с диабет), използвайки нанотехнологии, насочени към този орган.

50-годишният мъж от Кливланд, Охайо, също живее със тип 1, диагностициран по време на колеж в началото на 90-те. Това беше момент, променящ живота, който промени не само начина, по който той мисли за собственото си здраве, но и го насочи към кариера в медицинската наука, която баща му беше проправил преди него.

Днес той е главен изпълнителен директор на стартиращия в Кливланд Diasome Pharmaceuticals, разработвайки нанотехнологии, известни като HDV (съкращение от Hepatocyte Directed Vesicles), които ще се инжектират като добавка към инсулин или се поглъщат като хапче. Той ще се прикрепи към инсулина, което води до по-добро усвояване на лекарството в метаболитните клетки на черния дроб (а не в мускулите или мазнините), преди да бъде пуснато обратно в кръвния поток.

Накратко, това насочено към черния дроб съединение може да промени играта на начина, по който действа инсулинът - защото, въпреки че лекарството очевидно спасява животи, правилното дозиране е огромно предизвикателство, изпълнено с предположения и рискове. Известно е, че инжектираният инсулин не действа достатъчно бързо в тялото, така че продуктът на Diasome може да бъде революционно решение.

„Революцията, която трябва да се случи и която аз разглеждам като авангард, е необходимост от този вид (по-точна и предсказуема) инсулинова терапия“, казва Гехо. „Обикновено не е добре разбрано нито във фармацевтичната индустрия, нито в рутинната клинична практика защо инсулинът не работи в черния дроб както би трябвало и смятаме, че това би променило драстично ежедневната инсулинова терапия. Искаме да обърнем всичко това с главата надолу. “

Баща и син се справят с изследванията на диабета

Гехо не е и мечтал, че ще последва стъпките на известния си баща медицински изследовател, д-р В. Блеър Гехо. Баща му постъпва в медицинско училище в началото на 60-те години и е взет под крилото на великия фармаколог д-р Ърл Съдърланд-младши, който печели Нобелова награда през 1971 г. за работата си по протеинова химия и е част от екипа, който идентифицира „загадката протеин от глюкагон “през 70-те години.

Учейки се в Съдърланд, старейшината Гехо научил основите на знанията, които ще продължи да използва при разработването на специфичен за черния дроб инсулин години по-късно. Гехо се присъединява към Procter & Gamble през 60-те години и помага за изграждането на изследователския отдел на компанията, който според неговия син му дава по-голяма представа за химичния процес на организма, отколкото тези, работещи директно във Pharma, заради изследванията на P&G върху пастата за зъби Crest, които задълбочиха костния метаболизъм. Докато е бил в P&G, Блеър Гехо също е ръководил разработването на Didronel, първото бисфосфонатно лекарство, одобрено за употреба от човека, и Osteoscan, първият агент за изобразяване на костите.

Блеър Гехо не е имал никаква лична връзка с диабета, освен членовете на семейството с тип 2, но изследванията му го водят по пътя на специфичния за черния дроб инсулин. В началото на 90-те той продължава да основава технологичния стартиращ SDG Inc. в Кливланд като начин да продължи работата си по разработване на техники за подобряване на доставката на инсулин при диабетици.

Точно по това време в началото на 90-те години синът му Боб учи музика и планира да стане диригент на оркестър (след завършване на бизнес училище, в което той влезе като „резервен вариант“, в случай че музиката не се материализира). Но рутинно физическо лечение доведе до диагноза тип 1 и първото обаждане след посещение на собствения му лекар беше до баща му. От този момент нататък диабетът стана неговият свят - в личен и професионален план. Вече минаха 26 години.

„Баща ми тъкмо започваше SDG и продължаваше одисеята си от създаването на устройство за инсулинова терапия, затова отидох там и намокрих краката си ... останалото, както се казва, е история“, казва Гехо. „Прескочих кораба от музикалния свят и се заинтригувах от начина на мислене (на баща ми) и от този тип изследвания на диабета.“

Оттогава двамата вървят по съвместен път, начело на няколко стартиращи компании, които се стремят към една и съща цел: да получат тази HDV орална и инжекционна инсулинова терапия през изследователските фази и на пазара. Създадената през 1994 г. SDG холдингова технологична компания вече е в своята 25-та година, а екипът на баща-син също основава съвместно Diasome Pharmaceuticals, вече 15-та година. След период, в който те тихо работят върху науката, както и върху финансирането, Боб Гехо се оттегли отново като главен изпълнителен директор и директор на Diasome преди няколко години, а баща му сега е главен научен директор.

Мисията им не се е променила и Гехо ни казва, че се приближават повече от всякога.

Концепцията зад диазомата

Наистина концепцията за HDV технология (везикули, насочени към хепатоцитите) е доста проста за разбиране: накарайте инсулина да действа в тялото ви по начина, по който би трябвало, както при тези без диабет.

Както казва Гехо: „Защо можем да инжектираме два пъти повече инсулин, отколкото здрав, недиабет, но въпреки това да имаме високи нива на глюкоза в кръвта? Тъй като инсулинът не работи така, както би трябвало в тялото. "

Това илюстрира необходимостта от терапия, освен да вкараме инсулина в нашите тела, казва той.

При тези без диабет храната предизвиква инсулин от панкреаса, но първо отива в черния дроб, където се съхранява около 65% от глюкозата. Но за нас с увреждания подкожният инсулин, който приемаме, се използва първо от мастните и мускулните клетки, а не от черния дроб. Така че, когато приемаме инсулин по време на хранене, вместо черният дроб да съхранява две трети от глюкозата, която ядем, почти цялата преминава през черния дроб и в кръвта. Само хепатоцитите в черния дроб могат както да съхраняват, така и след това да освобождават глюкозата, но това не се случва с инсулина, който използваме.

Помислете за това като за „ефекта на уличното осветление“ - когато някой стои под улично осветление през нощта и търси ключовете си или изпусната монета, на разстояние от мястото, където всъщност го е изпуснал; някой пита защо не търси по-близо до мястото, където е пуснат, а търсещият отговаря: „По-добра светлина тук.“ Това е еквивалент на това, което се случва с HDV и инсулин, казва Гехо; черният дроб е тъмнината и инсулинът просто не стига до там, за да работи ефективно. По-скоро просто отива там, където е светлината, а инвалидите остават с надеждата да работи.

Geho посочва последните данни за резултатите от Jaeb Center и T1D Exchange, показващи мрачни резултати за това колко малко хора с диабет всъщност постигат своите A1C или цели за резултатите. С HDV те могат да помогнат да осветят малко повече светлина в тези тъмни области и да помогнат на инсулина да работи по-добре, казва той.

Докато техният HDV технология преминава през клинични изпитвания, визията за прототип на продукта може да включва няколко различни опции:

• Диазомата може да пусне на пазара HDV за пациентите, които да добавят във флакона или писалката, които използват, на стъпки от 20 нанометра. HDV наночастиците ще се прикачат към инсулина и ще позволят на определена част от него, когато се инжектира в тялото, да влезе в черния дроб на хората с увреждания. Нищо в структурата на инсулина няма да се промени, така че това е просто добавка за поддържащите живота лекарства, които вече използваме всеки ден.

• Това HDV решение може да се продава направо в опаковката със съществуващите инсулинови продукти, за да могат пациентите да добавят към писалките, флаконите или патроните си, когато са готови. Но е по-вероятно да се продава като отделен продукт, тъй като разработчиците на инсулин може да не желаят да го свързват със своите продукти.

• Или ако партньорствата се материализират с производителите на инсулин Lilly, Novo и Sanofi, може да има начин да се добави HDV към тези инсулинови продукти по време на производствения процес като съставка, която прави техните инсулини по-ефективни.

• Diasome също разработва орална капсулна форма, която съдържа пет единици от HDV инсулиновите молекули.

„Това е почти тревожно проста идея“, казва Гехо. „Никой друг в света на инсулина не разглежда насочена към черния дроб инсулинова терапия по време на хранене и това оставя Диазома отпред - вероятно сам по себе си.“

Голям надзор върху инсулина?

Като самия тип 1, Гехо е благодарен за инсулините, които имаме днес, но със сигурност не е доволен.

„Сега обичам да мога да инжектирам 15 минути преди хранене, а не по-дълго време преди това. Оценявам това и обичам това, което тези компании ни дават да направим това. Но това е ужасен продукт от ежедневен аспект. Наистина не бихте могли да проектирате по-лош продукт. Това е причината да съществуваме, за да променим това и да разработим технология, която позволява на нашия инсулин да разбира метаболизма на глюкозата. "

Гехо дори казва, че новите, по-бързи инжекционни инсулини - включително по-бързодействащия Fiasp на Novo - са изправени пред същото предизвикателство, защото няма да разрешат проблема с навлизането в черния дроб. Инхалираният инсулин като Afrezza е малко по-различно животно, тъй като попада в белите дробове, а не в черния дроб, казва той.

Но той не може да разбере защо досега този чернодробен път е бил почти игнориран.

„На определено ниво хората трябва да са възмутени, защото инсулиновите компании не ни разказват тази история“, казва Гехо. „Всеки ученик от гимназията научава, че черният дроб съхранява глюкоза, но по някаква причина производителите на инсулин от Pharma изглежда не осъзнават това. Това е озадачаващо. "

Докато фармацевтските гиганти Lilly и Novo са изоставили собствените си чернодробни инсулинови терапии, продължава да има доста голям интерес в областта на изследванията, казва той.

Подкрепа на JDRF за изследвания на инсулина и черния дроб

И така, защо през последните пет години Diasome не се е движил по-бързо? Гехо посочва, че има доста промени и „разширено мислене“ в света на инсулина. Това беше подпомогнато от T1DFund на JDRF, основан през 2015 г., за да намали разликата между научния напредък и търговските решения.

През 2017 г. този инвестиционен фонд възприе изследванията на Diasome като един от своите проекти, които започнаха клиничните им проучвания през последните години. Част от това включва и търсене отвъд A1C в клиничните изследвания, така че други резултати като намалена хипогликемия и Time In Range (TIR) ​​също ще бъдат изследвани, докато разработват тази HDV инсулинова терапия.

"Опитваме се да бъдем възможно най-напредничави", казва ни Гехо.

Към днешна дата Diasome е завършил три клинични проучвания при хора на своите HDV нанотехнологии при инвалиди с тип 1:

• Неговата фаза 2 „Добро до велико“, двойно заслепено, многоцентрово проучване, в което се сравнява инжектиран HDV, добавен към бързодействащ инсулин (lispro) спрямо лиспро само при 42 пациенти с изходни нива на A1C между 6,9% и 7,9% за шест седмици на дозиране.

• Неговото фаза 2 „Insulin Pump“ двойно заслепено кръстосано проучване, което сравнява инжектиран HDV, добавен към lispro спрямо lispro самостоятелно при седем субекта на непрекъсната подкожна инфузия на инсулин в продължение на три седмици.

• Неговата фаза 2b „InSulin Liver Effect“ (ISLE-1) е двойно-сляпо, многоцентрово проучване, което включва 176 пациенти и сравнява инжектирания HDV, добавен към lispro спрямо lispro самостоятелно за шест месеца на дозиране.

Занапред се провеждат още изследвания:

• Първият тип 1 с увреждания е включен във фаза 2 на клинично изпитване, известно като „OPTI-1 проучване“, което разглежда насоките за дозиране за HDV инжекции. Това е шестмесечно проучване, започнало през март 2019 г. и се очаква да включи 60 души. Ето съобщение за новини за това проучване.

• Ако всичко върви по план, Diasome очаква да работи с FDA през 2019 г. за финализиране на протоколи от фаза 3 за клинични изпитвания и те могат да започнат в началото на 2020 г. Ако е така, той се надява да има HDV добавки на пазара до 2022 г.

Науката и концепцията са много интригуващи, както и мисията: да направим всяка единица инсулин да работи по-добре с нормалната метаболитна система на тялото - правейки всички инсулини по-ефективни и много по-безопасни. Със сигурност ще бъде интересно да наблюдаваме Diasome и тази HDV терапия върви напред!

О, и дали Гехо все още има музика в живота си?

Той се смее и ни казва, че и четирите му деца свирят на пиано, но в по-голямата си част музиката вече е строго личен начин да му помогнете да изчисти главата си, когато е необходимо. Основният оркестър, който дирижира в наши дни, е изцяло свързан с инсулиновата терапия и надеждата е да се окаже, че за общността на диабета е онова, което Моцарт беше за музикалния свят.